Медикаментозное лечение язвенного колита

Лечебная тактика при ЯК определяется локализацией патологического процесса в толстой кишке, его протяженностью, тяжестью атаки, наличием местных и/или системных осложнений. Консервативная терапия ЯК направлена на наиболее быстрое купирование атаки, предупреждение рецидива заболевания и прогрессирования процесса. Дистальные формы ЯК - проктит или проктосигмоидит - характеризуются более легким течением, поэтому чаще всего лечатся амбулаторно. Больные с левосторонним и тотальным поражением, как правило, лечатся в стационаре, так как течение заболевания у них отличается большей выраженностью клинической симптоматики и большими органическими изменениями.

Пища больных должна быть калорийной и включать продукты, богатые белками, витаминами, с ограничением жиров животного происхождения и исключением грубой растительной клетчатки. Рекомендуются нежирные сорта рыбы, мясо (говядина, курица, индейка, кролик ), приготовленные в отварном виде или на пару, протертые каши, картофель, яйца, подсушенный хлеб, грецкие орехи. Исключаются из рациона сырые овощи и фрукты, поскольку они способствуют развитию диареи. Нередко у больных отмечается лактазная недостаточность, поэтому молочные продукты добавляют лишь при их хорошей переносимости. Эти рекомендации соответствуют диетам 4, 4Б, 4В Института питания РАМН.

Все лекарственные препараты, используемые в схемах лечения ЯК, можно условно разделить на две большие группы. Первая объединяет базисные противовоспалительные препараты и включает в себя аминосалицилаты, то есть препараты, содержащие 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК, месалазин), кортикостероиды и иммунодепрессанты. Все другие препараты играют либо вспомогательную роль в терапии ЯК, либо находятся на стадии клинического изучения.

Первым препаратом, содержащим в своем составе 5-АСК, был сульфасалазин (салазосульфапиридин), который был внедрен в клиническую практику в 1942 г. Сульфасалазин состоит из двух компонентов, связанных между собой азотной связью - сульфаниламида сульфапиридина и 5-АСК. Доказано, что противовоспалительным действием обладает только 5-АСК. Сульфапиридин был вынужденно включен в состав молекулы сульфасалазина, так как “чистая” 5-АСК хорошо всасывается в тонкой кишке, а в слизистой оболочке превращается в неактивный метаболит - N-ацетил - 5 -АСК. Сульфапиридин выступает в сульфасалазине исключительно в роли “носителя”, который позволяет доставить 5-АСК к пораженным участкам толстой кишки. Под воздействием толстокишечной микрофлоры азотная связь разрушается. Cульфапиридин всасывается в толстой кишке, подвергается в печени детоксикации посредством ацетилирования и выделяется с мочой, а 5-АСК, контактируя со слизистой оболочкой, оказывает противовоспалительное действие.

Механизмы, благодаря которым 5-АСК оказывает противовоспалительное действие, до конца не изучены. Тем не менее известны многочисленные эффекты, благодаря которым месалазин тормозит развитие воспаления. Так, посредством ингибирования циклооксигеназы месалазин тормозит образование простагландинов. Подавляется также липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, тормозится освобождение лейкотриена В4 и сульфопептида лейкотриенов.

В высоких концентрациях месалазин может ингибировать определенные функции нейтрофильных гранулоцитов у человека ( например, миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз и образование свободных токсичных кислородных радикалов). Кроме того, месалазин тормозит синтез фактора, активирующего тромбоциты (ФАГ). Благодаря своим антиоксидантным свойствам месалазин оказывается способным улавливать свободные кислородные радикалы.

Месалазин эффективно тормозит образование цитокинов - интерлейкина-1 и интерлейкина-6 (ИЛ-1, ИЛ-6) в слизистой оболочке кишечника, а также подавляет образование рецепторов интерлейкина-2. Тем самым месалазин вмешивается непосредственно в течение иммунных процессов.

Было показано, что “балластный” компонент сульфапиридин является в основном ответственным за всю частоту побочных эффектов сульфасалазина. Данные литературы о частоте побочных эффектов, вызываемых сульфасалазином, колеблются от 5 до 55 %, составляя в среднем 21%. Кроме тошноты, головной боли, мужского бесплодия встречаются анорексия, диспепсические расстройства, гематологические реакции ( лейкопения и гемолитическая анемия ) и реакции гиперчувствительности с полиорганными поражениями.

Для того чтобы сохранить противовоспалительную активность, присущую сульфасалазину, и в то же время избежать побочных эффектов, связанных с сульфапиридиновым компонентом, в последние годы были разработаны препараты, содержащие “чистую” 5-АСК. В качестве примера нового поколения аминосалицилатов можно привести препарат Салофальк, разработанный немецкой фармацевтической фирмой “Доктор Фальк Фарма”. Препарат выпускается в трех лекарственных формах - таблетках, суппозиториях и микроклизмах. В таблетках месалазин защищен от контакта с желудочным содержимым с помощью специальной кислотоустойчивой полимерной оболочки, которая растворяется при показателях Рн свыше 6.5. Именно такие значения Рн, как правило, регистрируются в просвете подвздошной кишки. После растворения оболочки в подвздошной и толстой кишках создается высокая концентрация активного противовоспалительного компонента (месалазина ). Выбор конкретной лекарственной формы Салофалька определяется протяженностью зоны воспаления в толстой кишке. При проктите целесообразно применение суппозиториев, при левостороннем поражении - микроклизм, а при тотальном колите - таблеток.

Суточная доза аминосалицилатов определяется тяжестью атаки ЯК и характером клинического ответа на прием препарата. Для купирования острой и среднетяжелой атаки ЯК обычно назначают 3 - 4 г сульфасалазина или 1,5 - 2 г месалазина сутки, разделенных на 3 - 4 приема. При отсутствии хорошего клинического ответа суточная доза месалазина может быть удвоена, однако увеличить суточную дозу сульфасалазина свыше 4 г обычно не удается из-за развития выраженных побочных эффектов.

Сульфасалазин блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в щеточной кайме тощей кишки, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментативных систем в печени. Поэтому в лечебный комплекс больных ЯК, получающих лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в дозе 0,002 х 3 раза в сутки.

Для купирования атаки ЯК обычно требуется 3 - 6 недель. После этого проводится противорецидивное лечение сульфасалазином - 2 г в сутки или месалазином – 1,5 г в сутки.

Из современных препаратов для лечения проктосигмоидита и левостороннего колита чаще всего применяется суспензия Салофалька. В одноразовых резервуарах содержится соответственно 4 г месалазина в 60 мл суспензии или 2 г месалазина в 30 мл суспензии. Препарат вводится в прямую кишку 1 - 2 раза в сутки. Суточная доза составляет 2 - 4 г в зависимости от тяжести процесса в кишке. Если протяженность воспалительного процесса в прямой кишке не более 12 от края ануса, целесообразно применение свечей Салофалька. Обычная суточная доза в этих случаях – 1,5 - 2 г.

При использовании аминосалицилатов удается добиться ремиссии в 75 - 80 % случаев ЯК.

Наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении ЯК остаются стероидные гормоны, которые при тяжелых формах заболевания превосходят по активности аминосалицилаты. Кортикостероиды накапливаются в воспалительной ткани и блокируют освобождение арахидоновой кислоты, предотвращая образование простагландинов и лейкотриенов, обуславливающих воспалительный процесс. Блокируя хемотаксис, стероидные гормоны опосредованно проявляют иммуномодулирующее действие. Влияние на тканевой фибринолиз приводит к уменьшению кровоточивости.

Показанием для проведения стероидной терапии являются:

- острые тяжелые и среднетяжелые формы заболевания и наличие внекишечных осложнений;

- левосторонние и тотальные формы язвенного колита с тяжелым и среднетяжелым течением при наличии III степени активности воспалительных изменений в кишке (по данным эндоскопического исследования);

- отсутствие эффекта от других методов лечения при хронических формах ЯК.

В таблице приводится схема лечения язвенного колита в зависимости от тяжести заболевания и протяженности процесса по кишке (Табл. 1).

Таблица 1

Медикаментозное лечение при язвенном колите

Распространенность поражения	Тяжелая форма	Среднетяжелая форма	Легкая форма
Тотальное поражение	Гидрокортизон внутривенно, внутримышечно 500 мг/сут ( по 125мг 4 раза ) в течение 5-7 дней, затем Преднизолон 1-1.5 мг/кг массы тела в сутки	Гидрокортизон внутримышечно 250-375 мг/сут ( по 125мг 2-3 раза) или Преднизолон 1-1,5 мг/кг массы тела в сутки	Салофальк 1.5-2г в сутки ( в упорных случаях -3-4г) или Сульфасалазин 4 - 6г в сутки; при отсутствии эффекта - Преднизолон 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки
Левостороннее поражение	Гидрокортизон внутримышечно 250-375 мг/сут (по 125мг 2-3 раза ) в течение 5-7 дней или Преднизолон 1-1,5 мг/кг массы тела сутки	Преднизолон 1-1,5 мг/кг массы тела сутки, либо Салофальк 4г в сутки перорально или ректально ( возможен одновременный прием таблеток и ректальное введение суспензии или свечей )	Суспензия Салофалька ректально – 30-60мл ( 2-4г Месалазина ), либо Сульфасалзин 4г в сутки + Гидрокортизон ректально 65-250 мг/сут
Дистальное поражение (проктит, проктосигмоидит)	Преднизолон 0.5-1.0 мг/кг массы тела сутки,	Ректально суспензия Салофалька - 30-60мл (2-4 г Месалазина), или суппозитории Салофалька 3-4 г (при распространенности процесса в прямой кишке до 12 см); сульфасалзин 4-6 г в сутки + гидрокортизон ректально 65 мг 2 раза в сутки.	Ректально суспензия Салофалька - 30-60 мл (2-4 г Месалазина) или суппозитории Салофалька 1.5-2 г (при протяженности процесса в прямой кишке до 12 см); Гидрокортизон ректально 125 мг на ночь или суппозитории с Преднизолоном 5 мг 2 раза в сутки.

При острой тяжелой форме ЯК или тяжелой атаке хронических форм заболевания лечение следует начинать с внутривенного введения гидрокортизона не менее 500 мг в сутки, равномерно распределенного на 4 - 6 введений с одновременной коррекцией водно-электролитных нарушений, введения крови и кровезаменителей и при возможности проведения гемосорбции с целью быстрого устранения эндотоксемии. Суспензия Гидрокортизона может вводиться и внутримышечно, однако продолжительность такого введения ограничивается 5 - 7 днями из-за возможного развития абсцессов в местах инъекций при более продолжительном введении и возможной задержке жидкости. Через 5 - 7 дней следует перейти на пероральное назначение Преднизолона. За это время проводится гастроскопия для исключения язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки. При среднетяжелой форме и отсутствии клинических признаков, а также анамнестических указаний на гастродуоденальные язвы лечение следует сразу начинать с перорального приема Преднизолона. Обычно Преднизолон назначается в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу в 100 мг следует считать максимальной.

При хорошей переносимости гормональных препаратов назначенную дозу рекомендуется принимать до получения стойкого положительного результата - в течение 6 - 8 недель. После этого проводят снижение по так называемой “быстрой ступенчатой” схеме: на 10 мг каждые 3 - 5 дней. Начиная с 30 - 40 мг рекомендуется однократный прием Преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений. В это же время в лечебную схему включают Салофальк или Сульфасалазин, которые следует принимать до полной отмены гормонов. Начиная с 30 мг, отмену Преднизолона проводят более медленно - по 5 мг в неделю в течение 2 - 2,5 месяцев. Таким образом, полный курс гормональной терапии продолжается от 8 до 16 недель в зависимости от формы ЯК.

При дистальных формах поражения и I - II степени активности процесса по данным ректороманоскопии следует назначать Гидрокортизон ректально капельно или в микроклизмах. Причем, если больные плохо удерживают большие объемы, то начинать введение Гидрокортизона (65 - 125 мг) следует в 50 мл физраствора и по мере стихания воспаления, уменьшения частоты ложных позывов увеличить постепенно объем до 200 - 250 мл на лечебную клизму. Препарат обычно вводят после стула утром или перед сном.

При язвенных проктитах и сфинктеритах достаточно хороший эффект оказывают свечи с Преднизолоном (5 мг), вводимые 3 - 4 раза в сутки. При более тяжелом течении дистальных форм, сопровождающихся повышением температуры, общей слабостью, анемией и III - IV степенью активности по данным ректоскопии, в случаях отсутствия эффекта от Сульфасалазина или Салофалька показано лечение Преднизолоном внутрь в дозе 30 - 50 мг в сутки.

У больных среднего и пожилого возраста доза Преднизолона не должна превышать 60 мг, так как для них характерно наличие сопутствующих заболеваний: атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др. В тех случаях, когда ЯК протекает на фоне атеросклеротического поражения брыжеечных артерий, в лечебный комплекс следует вводить сосудистые препараты: Трентал, Продектин и др.

Проведение гормональной терапии сопряжено с развитием побочных эффектов: задержка в тканях жидкости, хлоридов и натрия (возможны отеки), артериальная гипертензия, гипокалиемия, потеря кальция, остеопороз, различные вегетативные расстройства, нарушение углеводного обмена, надпочечниковая недостаточность, язвы желудка, желудочно-кишечное кровотечение. В этих случаях рекомендуется назначение адекватной симтоматической терапии: гипотензивных препаратов, диуретических средств, препаратов кальция, антацидных средств. При нарушении углеводного обмена необходима диета с ограничением углеводов, по показаниям дробное введение инсулина (соответственно гликемии) или назначаются пероральные противодиабетические лекарства. Для профилактики развития тромбозов у больных с тяжелыми формами ЯК, получающих гормональное лечение, следует проводить постоянный контроль свертывающей системы крови и одновременно назначать дезагреганты: Курантил, Продектин и др.

АКТГ-цинк фосфат эффективен только при острой форме ЯК, поскольку его влияние опосредовано сохраненной функцией собственных надпочечников. Препарат вводят внутримышечно в дозе 20 - 40 мг в зависимости от тяжести атаки.

В последние годы при лечении воспалительных заболеваний кишечника, особенно БК активно используются препараты, содержащие в качестве активного компонента глюкокортикостероид ( ГКС ) будесонид. В отличие от традиционных, ГКС будесонид обладает очень высокой степенью сродства с рецепторами и высоким метаболизмом в печени при “первом прохождении” (около 90 %). За счет этого он оказывает очень мощное местное противовоспалительное действие при минимальном количестве системных побочных эффектов. В качестве альтернативы Преднизолону и Гидрокортизону можно рекомендовать препарат Буденофальк. При разработке структуры Буденофалька учитывались физиологические характеристики желудочно-кишечного тракта. В каждой капсуле Буденофалька находится около 350 микросфер, состоящих из будесонида, покрытого полимерной оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Освобождение будесонида из микросфер происходит в подвздошной и толстой кишках при значениях Рн > 6.4. Буденофальк применяется для лечения легких и среднетяжелых обострений ЯК. Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу Буденофалька, содержащую 3 мг будесонида, 3 раза в сутки.

Для лечения крайне тяжелых форм ЯК, торпидных к терапии кортикостероидами, в последнее время с успехом применяется иммунодепрессант Циклоспорин А, который вводится внутривенно (суточная доза 4 мг/кг массы тела). Терапия Циклоспорином А позволяет избежать колэктомии у 40 - 50 % пациентов. Широкое использование препарата ограничивают его высокая стоимость и значительное число побочных эффектов.

При хроническом непрерывном течении ЯК и в случаях гормональной зависимости целесообразно применение Азатиоприна (1,5 – 2,5 мг/кг массы тела в сутки ). Было показано, что применение азатиоприна или 6-меркаптопурина в этих клинических ситуациях позволяло добиться положительного эффекта ( наступление ремиссии, уменьшение дозы или полная отмена кортикостероидов) почти у 60 % пациентов.

Нарушение барьерных функций толстой кишки при ЯК может быть причиной развития синдрома токсемии. Для ее коррекции необходимо назначение соответствующего комплекса, восстановление эубиоза, антибактериальная терапия, гемосорбция, УФО аутокрови.

Учитывая выраженные обменные нарушения и катаболическое действие стероидных гормонов, целесообразно парентеральное введение белковых препаратов: сывороточного альбумина, протеина плазмы, незаменимых аминокислот.

Для улучшения процессов микроциркуляции и транскапиллярного обмена показано введение Реополиглюкина, Гемодеза (в обычных дозировках).

При анемии (гемоглобин 90 г/л и ниже), являющейся признаком тяжелой атаки ЯК, рекомендуется проведение гемотрансфузии по 250 мл одногруппной крови с интервалом в 3 - 4 дня. При снижении уровня железа в сыворотке крови необходимо включение в лечебный комплекс препаратов железа.

Учитывая иммунологические нарушения при ЯК, в терапии заболевания используются иммуномодуляторы, Левамизол, Тималин и др. Однако роль их при ЯК до конца не ясна, терапевтический эффект от их применения кратковременный, поэтому активность этих препаратов как базисных средств сомнительна.

Целесообразно рекомендовать использование иммуномодуляторов в сочетании с базисным противовоспалительным лечением.

Назначаются витамины группы В, С, А, Д, К , которые также способствуют восстановлению эубиоза в кишечнике.

В лечебный комплекс включают психотропные средства в обычных дозировках, ориентируясь на индивидуальную переносимость.

Обострение ЯК в отдельных случаях сопровождается синдромом раздраженного кишечника, чаще всего проявляющегося запорами. В этом случае оправдано назначение пшеничных отрубей или патентованных препаратов, содержащих балластные вещества (Мукофальк и др.), которые способствуют нормализации стула и одновременно являются энтеросорбентами.

Стационарное лечение заканчивается при достижении клинико-эндоскопической ремиссии, после чего больной подлежит диспансерному наблюдению в поликлинике у врача-терапевта, гастроэнтеролога или проктолога.

Противорецидивное лечение при ЯК. Вопрос о характере и длительности противорецидивного лечения при ЯК пока остается нерешенным. Согласно одной из точек зрения, противорецидивное лечение рекомендуется проводить пожизненно, однако, учитывая высокую стоимость препаратов (табл. 2) и риск возникновения побочных эффектов при их длительном применении, в гастроэнтерологическом отделениии ГНЦ колопроктологии придерживаются следующей тактики. После купирования атаки ЯК рекомендуется поддерживающая доза аминосалицилатов на срок 6 мес. Если за этот период времени не было отмечено клинических признаков обострения заболевания, а при контрольном эндоскопическом исследовании через полгода констатируется ремиссия, противорецидивное лечение можно отменить. Если же во время курса противорецидивной терапии состояние больного было нестабильным, иногда требовалось увеличить дозу аминосалицилатов для устранения симптомов обострения, а при контрольной эндоскопии выявляются признаки активного воспаления, противорецидивное лечение необходимо продлить еще на полгода. Больные с хроническим непрерывным течением ЯК нуждаются в длительном непрерывном лечении, как правило, высокими дозами аминосалицилатов, однако эта терапия не является в полном смысле этого слова “противорецидивной” . Это скорее сдерживающее противовоспалительное лечение. У этой категории больных также широко используются цитостатики (азатиоприн или 6-меркаптопурин) и интермиттирующие схемы приема кортикостероидов.

Таблица 2

Наименование препарата	Изготовитель	Стоимость (в рублях)
Сульфасалазин	“Словения”	Таблетки 50шт*500мг =195руб. - 359 руб.
Салофальк	“Доктор Фальк” (Германия)	Таблетки 100шт*250 мг =580руб 00 коп – 980 руб. 00коп
- “ -	- “ -	Суспензия 2 г-=500 руб. 1036руб. 4 г. -= 1300 руб. 2179 руб.
Фолиевая кислота	Россия	Таблетки 100 шт*400 мкг =155 руб.
Гидрокортизон	Гидеон Рихтер (Венгрия)	Инекции 2,5 %(2 мл) 5*2=109 руб. – 123 руб.
Преднизолон	Hafslund	Таблетки 30шт*5 мг = 40 руб. – 70 руб 00 коп.
Глюкокортикоид (будесонид)	Познан-ФЗ-Польфо	Аэрозоль 1 шт*0,2 мг (10 мл)= 195 руб. – 372 руб.
Реополиглюкин	Беларусь	Инекции = 51 руб. - 80 руб.
Гемодез Мукофальк	Россия “Доктор Фальк” Германия	Инъекции 200 мл –24 руб. 400 мл. – 59 руб. 150 г - 191 руб. –212 руб.